Cosby rời Đại học Temple để theo đuổi sự nghiệp hài kịch, đăng ký nhiều tiết mục độc thoại ở Philadelphia, thành phố New York, nơi ông xuất hiện ở The Gaslight Cafe năm 1962.[12] Ông đặt nhiều tiết mục ở nhiều thành phố như Chicago, Las Vegas, San Francisco, Washington, D.C.. Ông nổi tiếng trên toàn quốc trên chương trình The Tonight Show của NBC vào mùa hè năm 1963, giúp ông giành được một hợp đồng thu âm với Warner Bros. Records, nơi phát hành album đầu tay Bill Cosby Is a Very Funny Fellow...Right! (1964).[19] Album To Russell, My Brother, Whom I Slept With của ông nằm ở vị trí số một trong danh sách "40 album hài vĩ đại nhất" của tạp chí Spin, nơi họ gọi đây là một "kiệt tác của hài kịch độc thoại".[20]

Trong khi nhiều diễn viên hài lúc bấy giờ sử dụng chủ đề sắc tộc và sự tự do còn gây nhiều tranh cãi, Cosby lại nổi tiếng với những trò đùa về tuổi thơ của ông. Khi ngày càng thành công, Cosby phải bảo vệ lựa chọn của mình một cách thường xuyên; "Một người da trắng nghe tiết mục của tôi và bật cười, nghĩ rằng 'Phải, tôi cũng nghĩ như thế'. Được thôi. Tôi là người da màu. Và chúng tôi nhìn nhận nhiều vấn đề theo cùng một cách."[21] Năm 1983, ông phát hành phim Bill Cosby: Himself, được xem là "phim hài diễn xuất vĩ đại nhất".[22] Nhiều diễn viên hài tiếp sau như Jerry Seinfeld gọi Cosby là nhà tiên phong trong hài kịch độc thoại và mở đường cho diễn viên hài trên sóng truyền hình.[23] Cosby trình bày chương trình độc thoại truyền hình đầu tiên trong 30 năm, "Bill Cosby: Far From Finished" trên Comedy Central vào ngày 23 tháng 11 năm 2013.[24][25]